主动脉瓣狭窄（主窄）是一种严重的瓣膜退行性疾病，目前已经取代风湿性心脏病成为瓣膜性心脏病的主要原因。
该病在80岁以上的老年人发病率约为10%，预后差，多数病人最终死于心衰发作，目前尚无明确的药物干预手段。长期以来，一旦患者确诊为主窄，便只能开胸行主动脉瓣置换术（open aortic valve replacement）。
近年随着介入手术的发展，部分患者也可在导管下行主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve implantation）。正因如此，找出主窄的致病因素并早期干预显得尤为重要。
血脂谱作为心血管系统的主要罪魁祸首，是否也参与了主窄的致病过程呢？
早在2013年，新英格兰杂志便报道了lipoprotein(a) (LPA)与主窄的关联；今年2月，European Heart Journal报道的研究采用孟德尔随机的方法，验证了LDL-C与主窄的关联。
然而，甘油三酯与主窄的关联目前尚无证据支持。
近日在European Heart Journal报道的研究，采用观察性研究和孟德尔随机验证因果的方法，验证了甘油三酯及富含甘油三酯的残余胆固醇与主窄的因果关系。
研究目的
验证甘油三酯和残余胆固醇与主动脉瓣狭窄的关联；
采用基因工具变量验证甘油三酯和残余胆固醇与主动脉瓣狭窄的因果关系。
方法
人群：来自Copenhagen General Population Study的108 559位参与者
暴露：甘油三酯，残余胆固醇（计算公式：残余胆固醇=总胆固醇-低密度脂蛋白-高密度脂蛋白）
工具变量：由16个与甘油三酯和残余胆固醇强相关的遗传变异位点（去除与lpa相关）构建的基因评分，包括非加权及加权评分
终点：主动脉瓣狭窄
研究设计：观察性研究+孟德尔随机
统计学分析：
甘油三酯及残余胆固醇水平与主窄的相关性分析
基因评分工具与甘油三酯及残余胆固醇水平的相关性分析
基因评分与主窄的相关性分析
基因评分工具通过甘油三酯及残余胆固醇水平引起主窄的效应分析
主要研究结果
结果1：观察性研究分析结果
经过长达14年的随访，108559位参与者中共出现1593例主动脉瓣狭窄。限制性样条曲线表明发生主窄的风险随着甘油三酯及残余胆固醇浓度升高而升高。
以甘油三酯<1mmol/L作为对照组进一步分组分析，其余各组风险均上升（图2，趋势性检验）。富含甘油三酯的残余胆固醇分组分析也表现出相同的结果。
由于受混杂因素及反向因果的影响，观察性研究的结果往往并不十分可靠，作者为了验证因果关系，使用基因评分作为工具变量进行孟德尔随机化分析。
结果2 等位基因评分关联验证
图4呈现了加权及不加权的基因评分系统各亚组中甘油三酯及残余胆固醇水平差异和发生主窄的风险比。
随着基因评分等级升高，甘油三酯及残余胆固醇水平均升高，发生主窄的风险也逐渐升高。
表明该基因评分可作为工具变量进行孟德尔随机化分析探究因果关系。
结果3 工具变量效应分析
图5展示了观察性研究和工具变量效应分析时甘油三酯及残余胆固每升高1 mmol/L 的风险比及95%置信区间。
不加权等位基因评分模型中，甘油三酯每升高1mmol/L的风险比为1.62 (95% CI 1.15–2.29)，加权等位基因评分模型中为1.25 (0.95–1.65)。残余胆固醇结果与甘油三酯相似。
作者认为当出现内皮功能障碍或损伤时，富含甘油三酯的胆固醇可渗透并沉积在主动脉瓣叶中，发挥促炎效应引起主动脉瓣狭窄。
同时，病变瓣叶中丰富的脂肪酶分解胆固醇产生大量脂肪酸，加重瓣叶的炎症状态，促进T细胞及巨噬细胞浸润。炎症状态下，部分间质细胞分化成成骨细胞并促进钙化。
总而言之，主窄涉及了多种致病机制，是由多个通路共同作用引起的病理改变。
结论
高甘油三酯及残余胆固醇在观察性研究和遗传学水平上均与主动脉瓣狭窄存在关联，表明富含甘油三酯的残余胆固醇是主动脉瓣狭窄的致病因子。更多的临床试验可以着力于探讨药物干预甘油三酯对主窄的预防和治疗效果。
